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技术文章
更新时间：2026-07-31
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从风靡全球的司美格鲁肽（Semaglutide）到替尔泊肽（Tirzepatide），GLP-1 受体激动剂无疑是近年来生物医药领域最瞩目的明星。这些被大众称为「减肥神药」的注射剂，在临床上有着严格的质量质控标准。
作为多肽或蛋白类生物制剂，这类药物在生产、包装、运输及储存过程中，极易受到物理震荡或温度变化的影响，进而产生肉眼不可见的蛋白质聚集和不溶性微粒。这些微粒不仅会降低药效，更可能引发人体不可预测的免疫反应。
如何在研发与生产中精准监控这些微粒？微流成像颗粒分析系统（Micro-Flow Imaging, 简称 MFI） 正在成为诺和诺德（Novo Nordisk）、礼来（Eli Lilly）等国际大厂的核心质控利器。
01. 什么是 MFI 技术？
MFI（微流成像）是一种将微流体技术、数字显微技术和计算机图像处理技术融合的自动化微粒分析系统。
• 工作原理：当减肥药样品流经高精度的微流体检测池时，高频成像检测器会对流动中的样本进行实时、连续的动态拍摄。
• 数据转化：系统捕捉到一系列微粒照片后，高级形态学分析软件会立即对每颗微粒进行数值化表征。它不仅能精准计算微粒的数量和粒径分布，还能深度提取微粒的像素强度、圆度、延伸率（长宽比）等空间形态学参数。
根据美国药典（USP）与中国药典对不溶性微粒限度的相关合规要求，MFI 技术已成为定性和定量分析亚可见聚集体（通常在 1–300 μm 级别）的行业手段。
传统的微粒检测方法（如光阻法）主要依赖微粒遮挡光线产生的信号来计数，但在面对复杂的生物制剂时，其局限性日益明显。相比之下，MFI 技术具备以下降维打击般的优势：
(1) 捕捉「高透明度」微粒
多肽类减肥药在发生聚集时，往往会形成半透明或高透明度的亚可见蛋白质聚集体。传统的光阻法由于折光率差异小，很容易「漏检」 这些透明微粒。而根据诺和诺德发表的论文[1]，MFI 凭借先进的局域像素强度方差算法与光学敏感度，能 100% 轻松检出高透明度的亚可见蛋白聚集颗粒。
(2) 聪明的「微粒身份识别」
由于减肥药普遍采用预填充注射笔，药液中不仅含有药物本身，往往还含有包材自带的硅油润滑剂、气泡或纤维。MFI 能够通过形态学软件，根据圆形度、像素强度方差、定方向径等特征，有效区分蛋白聚集、硅油微滴、气泡和外来纤维。这对于评估药液与包材的相容性至关重要。
(3) 兼容高粘度制剂
为了延长药物在体内的半衰期，许多长效减肥针剂配方具有较高的浓度或粘度。MFI 的流体路径设计允许其准确检测粘度高达 20cP 溶液中的颗粒粒径并计数，且数据重现性优异。
(4) 高通量自动化
在工业化量产和高通量筛选中，时间就是生命。MFI 系统可配备自动进样模块，一次性全自动检测多达 90 个样品，极大地提升了药企研发与质控的流水线效率。
在国际顶尖药企和学术机构的研究中，MFI 已经成为标配：
(1) 诺和诺德（Novo Nordisk）—— 双组分复方制剂的稳定性研究：
在诺和诺德关于其新一代减肥药复方制剂 CagriSema（由司美格鲁肽 Semaglutide 与卡格列肽 Cagrilintide 组成）的公开 US20230082544A[2] 和 WO2023110833A1[3] 中，详细阐述了制剂的筛选过程。由于两种多肽共存于同一针剂中易诱发聚集，诺和诺德在物理应力测试中，明确使用 MFI 监测亚可见聚集体（Subvisible Particles）的形成，以此确保该复方针剂在推向全球市场时的物理稳定性。
(2) 礼来（Eli Lilly）—— 高浓度长效针剂的微粒监控：
礼来公司在关于替尔泊肽（Tirzepatide）以及新一代三受体激动剂（Retatrutide）的多肽组合物 JP7883515B2[4] 中，公开了其多肽激动剂在 pH 7.0–8.0 范围内的稳定体系。礼来运用 MFI 对不同浓度梯度下的多肽样品进行颗粒计数和形态学分析，借助 MFI 的图像识别能力排除了防腐剂微滴对多肽自身聚集体计数的干扰，科学证实了优化配方的耐受性。
(3) 规避制剂的免疫原性风险：
在学术期刊发表的文章[5]证实，生物制剂中的亚可见聚集体（尤其是小于 10 μm 的微粒）会显著诱导树突状细胞成熟并触发 T 细胞免疫反应。正因如此，跨国公司在开发司美格鲁肽等需要长期皮下注射的减肥药时，强制引入 MFI 来严密监控药液中这类微粒的形成，从源头上规避因注射部位硬结、过敏或抗药抗体（ADA）产生而导致的免疫风险。
MFI 通过捕捉二维颗粒图像能够精准识别脆弱的蛋白质聚集体。这也是诺和诺德等企业在规避减肥药免疫原性风险（如注射部位硬结、过敏）时的关键评估依据。
高壁垒的生物药研发，比拼的是微观世界的精细度。随着全球减重药物市场的爆发式增长，如何保证每一支打在消费者身上的 「 减肥针 」 都绝对安全、稳定、高效，是跨国药企和国内跟进厂商的共同底线。
在这个背景下，R&D Systems MFI 微流成像颗粒分析系统正作为幕后功臣，用严谨的形态学数据和颗粒量化指标，为人类追求健康与美丽的新药开发之路保驾护航。
* 参考文献与引用：
[1]. Pedersen, Jesper Søndergaard, and Malin Persson. “Unmasking translucent protein particles by improved micro-flow imaging™ algorithms." Journal of pharmaceutical sciences vol. 103,1 (2014): 107-14. doi:10.1002/jps.23786
[2]. Novo Nordisk A/S. Pharmaceutical formulations: US, US20230082544A1. 2023-03-16.
[3]. Novo Nordisk A/S. Pharmaceutical formulations comprising an amylin receptor agonist and a GLP-1 receptor agonist: WIPO, WO2023110833A1. 2023-06-22.
[4]. Eli Lilly and Co. Compositions containing incretin analogs and their use: Japan, JP7883515B2.
[5]. Rombach-Riegraf V, et al. Subvisible Particle Content, Fine Structure, and Immunogenicity of Core-and-Skirt Protein Aggregates. Journal of Pharmaceutical Sciences, PMID: 26886315. 2014-07-01.
* 本文转载自「RnDSystems研学社」微信公众号
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